3R-Project 02-87

Menschliches Lebergewebe als Ersatz des Tierversuchs bei der Arzneimittelprüfung

Meyer U. A.
Biozentrum, Universität Basel, Basel

Duration: 3 years End of the Project: 1990

Background and Aim
Arzneimittel und Chemikalien müssen auf ihre Umwandlung im Körper geprüft werden. Für diese Abklärungen finden meist Ratten und Hunde Verwendung. Das Projekt sollte abklären, ob mit Hilfe der Verwendung von isoliertem, menschlichem Lebergewebe der Tierversuch ersetzt und die Aussagekraft solcher Untersuchungen verbessert werden kann.

Method and Results
Arzneimittel und Chemikalien müssen auf ihre Umwandlung im Körper geprüft werden. Für diese Abklärungen finden meist Ratten und Hunde Verwendung. Innerhalb dieses Projektes wurde eine Bank von menschlichem Lebergewebe für die Untersuchung des Abbaus neuer und bereits bekannter Arzneimittel entwickelt. Das Gewebe stammt von hirntoten Organspendern oder von Leberoperationen und wird gleich nach der Entnahme in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei - 80 Grad C aufbewahrt. Die meisten arzneimittelabbauenden Enzyme bleiben unter diesen Bedingungen bei intakter Funktion erhalten. Die Bank enthält über 100 Leberproben.
Dieses Gewebe wird dazu verwendet, um die Umwandlung von Arzneimitteln zu pharmakologisch inaktiven, aktiven oder sogar toxischen (z.B. karzinogenen) Metaboliten vorauszusagen, bevor sie an Tier und Mensch erprobt werden. An mehreren Beispielen konnte demonstriert werden, dass dies möglich ist, beispielsweise mit den bekannten Arzneimitteln Midazolam, Cyclosporin A, Lidocain. Diese Methodik erlaubt die Einsparung von Tierversuchen auf drei Gebieten der pharmazeutischen Forschung.
1. Durch die Kenntnis des menschlichen Abbaumusters kann die geeignete Tierart unter den Nicht-Nagetieren für toxikologische Untersuchungen ausgewählt werden.
2. Die Verwendung von menschlichem anstatt tierischem Gewebe soll in Zukunft die Aussagekraft von in vitro Testsystemen zur Prüfung von mutagenen, tumorigenen und teratogenen Eigenschaften von natürlichen und chemischen Substanzen verbessern.
3. Durch die Verwendung einer Serie von Gewebeproben von verschiedenen Spendern (Raucher, Arzneimittelexponierte, Alkoholiker etc.) können interindividuelle Unterschiede in der Wirksamkeit und Toxizität von Arzneimitteln frühzeitig abgeschätzt werden.
Diese auch den Forschern in der Basler Industrie frühzeitig zugänglich gemachten Erkenntnisse werden zu einer Reduktion von Tierversuchen vorab in der Toxikologie führen.

References
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